XCR1+type1conventionaldendriticcellsdriveliverpathologyinnon-alcoholicsteatohepatitis（XCR1+1型树突状细胞驱动非酒精性脂肪性肝炎的肝脏病理）
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种常见的肝脏疾病，可导致危及生命的肝硬化、肝衰竭和肝癌。慢性坏死性炎症是NASH发展的一个关键因素，然而对该病免疫失调的细胞和分子机制了解甚少。在这里，利用单细胞转录组学分析，我们全面分析了小鼠肝脏在NASH期间的免疫组成。我们发现肝脏传统树突状细胞（cDC）的显著病理相关增加，并进一步将其来源定义为NASH诱导的骨髓cDC祖细胞循环增强。对NAFLD/NASH谱患者的血液和肝脏的分析表明，1型cDCs（cDC1）在疾病中更为丰富和活跃。对来自肝引流淋巴结的物理相互作用的cDC-T细胞对进行测序显示，NASH中的cDC促进炎症性T细胞重新编程，先前与NASH恶化相关。最后，在XCR1DTA小鼠中去除cDC1或使用抗XCL1阻断抗体可减轻NASH小鼠模型中的肝脏病理学。总的来说，我们的研究提供了NASH中cDC生物学的综合特征，并确定XCR1+cDC1是肝脏病理学的重要驱动因素。
在这里，我们对健康小鼠肝脏和饮食诱导的NASH中的免疫细胞进行了全面的单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析。肝脏cDC的扩张被发现是一种早期免疫干扰，存在于各种NASH模型中，其发生是由于骨髓中cDC祖细胞增殖增加所致。我们进一步确定cDC1在NAFLD/NASH患者的肝脏和外周血中升高。XCR1+cDC1基因缺失可阻止NASH相关的肝脏免疫成分改变和肝损伤，而部分阻断cDC1向晚期NASH肝脏浸润可减轻疾病症状。物理相互作用细胞的测序（PIC-seq）确定了健康和NASH条件下肝脏引流淋巴结中DC-T细胞相互作用的特征，并提示T细胞的激活是驱动cDC依赖性发病机制的机制。总之，这些发现表明cDC1在代谢性肝病中起着关键的负面作用，可能对NASH有效免疫治疗的发展具有重要意义。
图6在饮食诱导的NASH小鼠模型中，Xcr1+cDC1的缺失保护肝脏不受NASH发展和进展的影响。fNASH系统中cDC活性模型。
早期的研究表明，CD11c+细胞，包括cDCs，可以阻止NASH相关的肝脏炎症和纤维化的发生。在这些研究中，MCD饮食中CD11c+细胞的缺失导致NASH的恶化，而在喂食WD的小鼠中CD11c+细胞上CD40的缺失稍微减少了炎症，但也减少了保护性Foxp3+细胞的数量，并且对脂肪变性没有影响。然而，这些效应不能直接归因于cDCs，因为CD11c也表达于单核细胞和单核细胞衍生或驻留的巨噬细胞，包括TREM2+巨噬细胞，先前认为其在肥胖和NAFLD中具有保护作用。另一项最近的研究发现，缺乏cDC1细胞的Batf3缺陷小鼠的NASH病理学增强。然而，Batf3缺乏的小鼠在炎症条件下仍能产生cDC1细胞，Batf3参与了其他可能参与NASH病理的免疫过程，如在外周建立调节性T细胞和调节9型辅助性T细胞免疫，因此Baft3缺失对NASH病理的影响不能明确地归因于cDC1细胞的缺失。我们的研究使用了两种不同的NASH小鼠模型和两种cDC1阻断方法，基于仅在cDC1前体从血液进入外周组织时表达的高选择性标记XCR1，表明cDC1在NASH中的病理功能。此外，另一项研究提出了cDC衍生的金属蛋白酶在四氯化碳诱导的肝损伤后恢复期的抗纤维化作用，其中使用Flt3治疗扩大cDC或过继转移cDC可促进肝再生，指出疾病预防控制中心在NASH建立和解决中可能发挥的对比作用。总之，这些例子强调了在功能研究中仔细选择标记和遗传工具的重要性，特别是在细胞在其短暂寿命内经历动态表型变化的情况下，例如在疾病控制中心和慢性病中，病理学的性质和细胞对其的贡献可能会随着时间的推移而改变。
与我们在小鼠模型中的发现类似，我们的研究还揭示了人类血液和肝脏中cDC室中NASH相关的变化。以前使用微阵列检测人类NASH肝脏的报告表明增强的cDC信号与肝脏病理学相关，但未能检测到罕见的cDC1亚群的标志物。其他人报告在NASH的可能终点改变cDC的比例：对人类原发性和早期复发性肝细胞癌（HCC）的分析表明，DC是肿瘤微环境的重要调节因子，是局部T细胞和NK细胞功能障碍的潜在驱动因素，而在肝硬化中未发现cDC的富集。这些结果，与上述在小鼠模型中的研究一致，提示cDCs的数量和作用可能会随着肝脏病理学进展的轨迹而改变。
最后，我们研究了cDC与T细胞的相互作用，作为cDC过量与NASH肝脏病理学之间的机制联系。然而，最近的研究表明，疾病控制中心塑造的免疫功能超出了指导T细胞。cDCs被提议激活NK细胞并可能招募中性粒细胞，这些细胞类型可能在NASH的形成中起作用。cDC2细胞可以刺激皮肤中的感觉神经元来促进瘙痒，而在淋巴结中，cDC2促进高内皮微静脉的形成，并直接影响基质细胞的特性，从而支持淋巴结结构的结构变化，伴随免疫反应。这种相互作用在NASH中的作用，其中基质重塑和纤维化是疾病的关键标志，将是未来研究的有趣途径。
然而，在我们的研究中，我们