节拍式化学疗法（Metronomicchemotherapy）被认为是一种新的化学疗法形式，涉及连续用低剂量靶向内皮细胞的细胞抑制剂。内皮细胞对于新血管的发育和肿瘤的生长至关重要。此外，这些细胞具有遗传稳定性，以高速率分裂并且不像肿瘤细胞那样获得对细胞*性药物的抗性。因此，它们对低剂量的细胞抑制剂敏感。在患有癌症的狗中，节拍化疗法可被视为一种良好的治疗选择和一线治疗。
肿瘤血管生成
血管生成的定义是由之前存在的血管中形成新的血管，这是正常发育和组织动态平衡必不可少的过程。在生理条件下，血管生成在胚胎发生，组织发育，排卵，*体形成和愈合过程中很活跃。相反，病理性血管生成发生在多种疾病中，其特征在于增生性视网膜病变，年龄相关性*斑变性，类风湿性关节炎，牛皮癣，糖尿病，肿瘤生长和转移性扩散。
血管生成是肿瘤发展中的重要机制，并负责提供营养支持，促进癌细胞的增殖并为转移性扩散建立有利条件。这是一个复杂的，多阶段的过程，涉及细胞外基质的重塑，内皮细胞迁移，增殖，分化和毛细血管吻合。节拍化疗的抗血管生成作用与迅速分裂的肿瘤相关内皮细胞有关。在常规化疗中，治疗周期之间的长时间间隔促进了内皮细胞的存活和再生，使肿瘤血管生成得以继续。然而，在节拍化学疗法中，每日剂量的使用不允许这些内皮细胞复制。
节拍化学疗法的主要目标是肿瘤血管的内皮细胞。节拍化学疗法通过选择性抑制活化的内皮细胞的增殖或诱导其凋亡，选择性抑制内皮细胞迁移以及循环内皮祖细胞水平和活力的稳定下降而抑制血管生长从而抑制肿瘤生长。相比之下，经典化学疗法可动员内皮祖细胞并形成对化学疗法的抗性。
注：内皮祖细胞-血管内皮细胞的前体细胞
免疫系统
除了抑制血管生成外，负责节拍化疗抗肿瘤作用的另一种机制包括通过调节循环调节性T细胞（Treg）的水平来刺激免疫反应。淋巴细胞，尤其是细胞*性T淋巴细胞，T辅助细胞或NaturalKiller（NK）细胞可破坏肿瘤细胞。但是，这种免疫反应可以被调节性T细胞（Treg）细胞下调。Treg细胞通常参与自身免疫疾病的预防和抗肿瘤免疫反应的抑制，但在肿瘤微环境中，这些细胞会对免疫系统产生负反馈调节作用（图1）。肿瘤微环境中的Treg细胞导致淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞抑制免疫应答（图1）。
Fig.1肿瘤微环境的示意图
低剂量的环磷酰胺用作节拍化疗能够减少人类癌症患者中Treg细胞的CD4+/CD25+。对淋巴瘤和骨肉瘤犬进行化学疗法治疗期间的免疫反应研究也显示T细胞数量和抗体反应减少，支持了这种化学疗法诱导免疫抑制的概念。
最近的研究表明，患有各种癌症（包括黑色素瘤，淋巴瘤和骨肉瘤）的犬循环中Treg细胞增加。患有软组织肉瘤的狗比健康狗表现出更高的Treg细胞水平。当患有软组织肉瘤的狗每天口服15mg/m2的环磷酰胺时，Treg细胞的数量在28天的时间内下降。该治疗还与肿瘤组织内血管密度的显著降低有关。
用于节拍化疗的药物
尽管通常被认为是实验性的，但节拍治疗方案仍使用常见的化学治疗药物，例如卡培他滨，环磷酰胺，洛莫司汀，甲氨蝶呤，沙利度胺，紫杉醇和泼尼松等。这些药物被分类为细胞抑制剂，细胞*性药物和抗血管生成药物。在细胞*性药物中，环磷酰胺是最常用的节拍治疗药物。然而，一些研究评估了其他肿瘤药物，如苯丁酸氮芥，洛莫司汀和甲氨蝶呤。除了通常在节拍化疗方案中常用的药物，其他药物由于其抗血管生成特性而被使用。该组的主要代表是非甾体类抗炎药（NSAIDs），尽管也使用了抗血管药物，例如单克隆抗体和受体酪氨酸激酶抑制剂。
非甾体类抗炎药（NSAIDs）
NSAIDs抑制环氧合酶1和2（COX-1和COX-2），从而阻碍花生四烯酸级联的类花生酸合成途径。它们的特异性不同，从而减少了在炎症中起重要作用的前列腺素的合成。NSAID被广泛用作控制癌症患者疼痛的佐剂。除了NSAIDs的镇痛作用外，最近还研究了它们的抗肿瘤潜力。近年来，关于COX-2和PGE2对各种类型的上皮和非上皮性肿瘤（例如大肠癌，癌症，黑色素瘤和口腔骨肉瘤）的影响的一些报道。COX-2在肿瘤细胞中或在肿瘤基质发育过程中表达，并通过增加VEGF和bFGF的产生来刺激血管生成。
早期使用COX-2抑制剂的研究证明了这些药物的抗血管生成作用。一些作者得出结论，COX-2可能不仅在Treg细胞的产生中而且在其活性中都起着关键作用。在非甾体抗炎药中，吡罗昔康已经被最广泛地研究，但也使用了美洛昔康和卡洛芬。当将吡罗昔康施用于患有膀胱移行细胞癌的狗时，18只治疗的动物中有12只的肿瘤消。非甾体抗炎药最常见的不良反应是胃肠道疾病和肾脏或肝脏*性，应在治疗过程中通过实验室检查加以监测。为了评估COX-2对肿瘤血管生成和肿瘤生长的影响，Masferrer等人指出，COX-2抑制剂的抑制作用是剂量依赖性的，在更高剂量下观察到更好的结果。使用COX-2，COX-1的同工型抑制剂以及同时作用于COX-1和COX-2的非选择性药物来评估其抗血管生成活性。
烷基化抗肿瘤剂
烷基化剂含有反应性烷基；这些试剂与DNA中的嘌呤碱基和嘧啶反应，导致交联，阻止核酸的正常功能。这些药物对细胞周期不是特异性的，并且对潜伏和分裂细胞具有致命性，尽管分裂细胞对药物更敏感。这使它们能够有效对抗缓慢和快速生长的肿瘤。此类药物包括氮芥（环磷酰胺和苯丁酸氮芥），亚硝基脲（罗莫司汀和卡莫司汀）和其他药物。
环磷酰胺：环磷酰胺是恶唑啉类的氮烷基化剂，可改变DNA的结构。该药物通过口服或静脉途径广泛用于治疗癌症，肉瘤和淋巴瘤。使用环磷酰胺以15mg/m2的剂量治疗患有软组织肉瘤的狗，发现在肿瘤微环境中血管密度降低。单独使用或与其他物质组合使用时，环磷酰胺可增强抗血管生成和免疫调节作用。但是，长期服用会导致无菌性出血性膀胱炎的潜在不良反应，如在用节拍化疗治疗的狗中观察到的那样。这种疾病可能是由丙烯醛引起的膀胱刺激引起的，丙烯醛是在环磷酰胺代谢期间由肝脏中的细胞色素P产生的。此外，环磷酰胺还与其他变化有关，例如骨髓抑制和胃肠道影响。
苯丁酸氮芥：苯丁酸氮芥是一种烷基化剂，可用于替代治疗，因为它不会引起无菌性出血性膀胱炎。长期给药期无副作用，并且可以通过口服途径给药，使该药物成为有吸引力的药物选择用于节拍化疗。苯丁酸氮芥适用于治疗慢性淋巴细胞性白血病，淋巴瘤和骨髓瘤，对骨髓细胞和胃肠道的*性极小，可用于节拍化疗方案。
洛莫司汀：洛莫司汀是一种高度亲脂性药物，很容易分布于整个中枢神经系统。它在肝脏中代谢，其活性和非活性代谢物通过肾脏排泄。在狗中使用洛莫司汀的不良反应为肝脏*性和严重的骨髓抑制。给予洛莫司汀5-7个月后，一些动物可能会患上急性肝炎（个人观察）。Tripp等评估了洛莫司汀对接受常规化疗难治的可切除肿瘤的接受了节拍化疗的狗的疗效。据报道，一些狗在服用一定剂量的洛莫司汀后会出现胃肠道疾病，骨髓抑制，肝*性和肾*性。
酪氨酸激酶抑制剂：酪氨酸激酶对于调节细胞过程是必不可少的。它们使某些蛋白质磷酸化并调节酶活性。它们位于细胞表面，一旦被突变激活，酪氨酸激酶可能会促进基因扩增和这些受体的过度表达，从而导致细胞生长。酪氨酸激酶抑制剂可防止底物的磷酸化并导致下游信号转导的抑制。酪氨酸激酶受体的实例是在各种类型的肿瘤中改变的游离细胞因子受体KIT，VEGFR2和VEGFR。酪氨酸激酶抑制剂与ATP竞争结合几种致癌酪氨酸激酶的催化位点。这些药物具有安全的治疗特性，并且可以与其他形式的化学疗法或放射线相结合。
犬的节拍化学疗法
节拍化学疗法在兽医学中被广泛使用。但是，大多数已发表的报告仅评估了对该疗法的临床反应，而未研究该疗法的抗肿瘤机制。此外，大多数研究并未将节拍性化学疗法作为首选治疗方法，因此难以评估肿瘤对节拍性化学疗法的反应。大多数节拍化疗方案将COX-2抑制剂与低剂量的细胞*性化学治疗剂结合使用，该疗法可提供抗血管生成疗法并调节循环的Treg细胞。以前，COX-2抑制剂被证明可有效治疗犬的鼻癌和前列腺癌。
与用传统疗法治疗的犬相比，节拍化疗作为犬骨转移的转移性前列腺癌的第一种治疗选择，产生了良好的初始反应，并且疼痛减轻，总体生存优势明显。
Burton等人评估了在软组织肉瘤犬的节拍治疗方案中两种不同剂量环磷酰胺的反应。得出结论，每天12.5mg/m2剂量不会降低Treg细胞水平或肿瘤微血管密度。在每天15mg/m2的剂量下，在28天内观察到Treg水平和肿瘤微血管密度下降。Marchetti等在犬类转移性自发性肿瘤中使用了一线节拍化疗，发现40％的动物（6/15）表现出疾病的完全反应或稳定。
低剂量的环磷酰胺与全剂量的吡罗昔康联合给药，可有效控制不完全切除的软组织肉瘤的局部复发。这些结果表明，一线节拍性化学疗法可能是其他犬肿瘤的重要治疗选择，例如血管瘤肉瘤和黑色素瘤。
猫的节拍化学疗法
在兽医学中，关于猫的节拍性化疗的效果知之甚少，因为以前只有一项研究评估过猫的节拍性治疗。该研究中使用的治疗方案如下表1
注：cyclophosphamide环磷酰胺；piroxicam吡罗昔康；firocoxib非罗考昔；meloxicam美洛昔康；toceranib帕拉丁；thalidomide沙利度胺
主人和兽医在猫中进行节拍疗法可能会遇到困难，这一挑战可能会影响到频繁使用节拍疗法作为这些患猫的治疗选择。猫和狗的节拍化学疗法中使用的大多数药物都是口服给药，许多猫对口服给药不耐受（图2）。因此，如果要在猫中使用节拍疗法，主人和兽医之间的协作对于进行治疗非常重要。
图2猫口服洛莫司汀后出现流涎
据报道节拍化疗开始后4周常见的不良反应是胃肠道变化和血液学不良反应。慢性治疗后最重要的不良反应是肾功能衰竭。报道20％的猫（3/15）发展为严重肾衰竭。节拍化学疗法可能是治疗各种患有癌症猫的重要治疗方法。但需要进一步的研究来确定治疗剂量以及对猫可能的不良反应。
（本文仅供参考，请各位兽医师结合临床实际情况）
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