乙型病毒性肝炎

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岁末,聊聊ldquo乙肝治愈rdq [复制链接]

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无风,很静。

时不我待,呼啸而过。

且说戊戌之年难越三天,乙肝之愈,不哄不骗,徒予明朝一颗希望。

目前,乙肝病*相关疾病的进展可以通过有效的治疗来控制,但慢性乙型病*性肝炎的治疗仍然充满挑战。理想的治疗终点要求持续的HBVDNA低于检测下限,HBsAg消失,伴有或不伴有乙肝表面抗体阳性。

“乙肝治愈”的相关定义

1.完全彻底治愈

血清HBsAg检测不到,HBVDNA被清除(包括肝内共价闭合环状的DNA和整合的HBVDNA)。

2.功能性治愈

在完成有限疗程后,血清中检测不到HBsAg和HBVDNA,有或无表面抗体,残留的肝损伤恢复,随时间延长发生肝细胞癌的危险性降低。

3.部分治愈

在完成有限疗程后,血清中仍可检测到HBsAg,但持续检测不到HBVDNA。

表1乙型肝炎治愈的定义

HBV临床治愈标志物

(一)传统HBV临床治愈标志物

1.HBVDNA载量:作为过去几十年来被最为广泛接受的监测治疗疗效的判定指标,HBVDNA载量下降的水平及速度,反映了抗病*治疗是否有效。治疗结束的病*学应答定义为HBVDNA低于敏感检测试剂的下限或检测不出。

2.HBsAg定量检测:血清HBsAg水平被认为是可反映肝内cccDNA水平的另一指标,也是判定抗HBV治疗后病*学应答的一个重要指标。HBsAg是由cccDNA转录翻译而来,其基因由Pre-S1、Pre-S2及s区组成,进一步合成主蛋白、中蛋白和大蛋白,构成了病*的包膜,随着病*释放至血清中。

3.HBeAg定量检测:HBeAg是HBV复制过程的产物,是判断HBV复制和传染性的又一个指标。血清HBeAg的水平反映了HBV病*复制的活跃程度,定量检测HBeAg的水平能够预测抗病*治疗后HBeAg发生阴转或者血清学转换的几率。

4.其他指标:cccDNA的清除是慢性乙型肝炎治愈的最可靠指标,但由于其检测样品来源于肝组织,肝活组织检查目前治疗乙肝的药物操作具有创伤性,有一定风险,不能被所有患者接受。

(二)新型HBV临床治愈标志物

1.HBVRNA:血清HBVRNA水平有可能成为预测停药安全性的一个新的指标,但尚需进一步的深入研究证实。血清HBVRNA仅来源于cccDNA的直接转录,不会从整合到基因组中的HBVDNA转录,故比HBVDNA和HBsAg更能反映cccDNA水平或者活性。

2.核心相关抗原(HBcrAg):血清的HBcrAg与HBVDNA相比,其水平更准确地反映了肝组织内cccDNA的含量,可作为肝组织内cccDNA满意的替代物,成为观察患者体内HBV复制和抗病*治疗过程中病*监测的有效指标。HBcrAg包括HBcAg、HBeAg、p22cr三种蛋白,它们均具有由C基因编码的个氨基酸序列。

3.乙型肝炎核心抗体的定量检测:以往临床上抗-HBc检测普遍使用定性方法。近年的一些研究报道抗-HBc的定量检测有可能成为预测抗病*疗效一个新的指标。乙型肝炎核心抗体(抗-HBc)是HBcAg刺激B淋巴细胞产生的非保护性抗体,是最常用的诊断HBV标志物之一,其阳性是病*感染的有力证据,几乎所有慢性乙型肝炎患者血清抗-HBc均呈阳性。

抗HBV治疗的药物

(一)现行乙肝抗病*治疗策略

现行乙肝抗病*治疗的优点为:核苷(酸)类似物抑制HBV复制力强,可使肝脏炎症和纤维化逆转,可防止进展为肝硬化和肝衰竭,降低肝癌风险;不足之处有:现行抗病*治疗不能清除cccDNA和整合的HBVDNA,HBsAg消失率低,需要长期甚至终身服用药物,但仍有发生肝癌的风险。

IFN在治疗慢性HBV感染时,除可发挥直接的抗病*作用外还可发挥免疫调节功能,较NAs有更高的HBsAg和HBeAg血清学转换率,但治疗往往也伴随着较强的不良反应,包括骨髓抑制、影响甲状腺功能和抑郁等。

(二)新型治疗药物

直接作用于HBV的药物直接作用于HBV复制过程的各个靶点,抑制病*复制。DAA主要有6类,分别为HBV进入抑制剂,靶向作用于cccDNA抑制剂,HBV转录抑制剂,核衣壳组装和pgRNA包装抑制剂,HBsAg释放抑制剂以及聚合酶抑制剂。目前,这些药物多数处于临床前和临床试验阶段。

作用于宿主的药物的作用机制是提高宿主的抗病*免疫力,清除HBV。HTA主要分类2大类,即作用于宿主功能的药物和免疫调节剂(见图1)。

图1作用于宿主的药物

治愈乙肝不仅要抑制HBV复制,降低HBVDNA和HBV抗原水平,还需要恢复特异性T细胞免疫应答。今后治愈乙肝潜在的策略是联合治疗:首先用DAA减少HBV复制和改善固有免疫功能;其次用第二个DAA减少HBV抗原量,纠正免疫耐受;最后用免疫刺激剂上调T细胞介导的免疫,清除感染的肝细胞,纠正免疫损伤,减少不良反应,维持停药后持久应答。此外,还需要大力研发针对不同靶点的抗HBV新药,使CHB的治疗具有更多选择,同时通过将不同机制的治疗策略进行联合,使绝大多数患者在未来才有望实现CHB功能性治愈。

最后,提前恭祝您:元旦快乐,阖家幸福~!!

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