哪个医院治白癜风较好 http://www.pfzhiliao.com/——前言——
ESMO免疫肿瘤学大会公布了III期LEAP-的OS阴性结果,帕博利珠单抗联合仑伐替尼不如联合安慰剂,提示这种方案在一线使用应慎重(ESMOIO#O)。对于正在各个癌种中正在高歌猛进的“可乐组合”可谓是致命一击，也带来了很多启发，首要一点就是当前的肿瘤患者的临床试验的金标准还是OS，近年来随着肿瘤免疫治疗时代的开启和资本的助推，很多试验基于II期ORR的获益的单臂研究即可获得适应症的获批，但是多项上市后的III期确证研究纷纷失败，由此对于这份火热扑了第一盆冷水。第二盆冷水就是更为诛心的短期的缩瘤带不来患者的长期生存获益。基于此，在ORR提高方面显著优势的“可乐组合”的首次III期试验OS的阴性结果，对于正在进行中的其他各项免疫药物为基石的试验都提出了新的挑战。也为LEAP项目中正在进行的其他试验产生了一丝阴云。本文就肝癌的试验布局和免疫联合靶向的前景进行个人观点的梳理。
正在进行的LEAP项目
——肝癌的异质性及突破方向——
肝癌具有显著的分子异质性，同一肿瘤内部不同位点、等位基因的一致率仅为13%，且未发现任何一种蛋白激酶在肝癌中的突变率5%；
在肺癌、结直肠癌等治疗中展现出显著疗效的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在肝癌的治疗中作用有限。
这种高度的异质性导致肝癌对于化疗和放疗不敏感，靶向药物索拉非尼为代表的靶向药物成为首个OS获益的肝癌靶向药，仑伐替尼在肝癌领域也应用广泛。从机制上讲，靶点抑制更多。（以下图片资料来自于自制幻灯，著作权属于文献发表者）
仑伐替尼具有VEGF和FGF等多靶点强效抑制作用
仑伐替尼双靶点抑制，更有效地抑制血管生成
但是多靶点的抑制，并没让仑伐替尼显著优于索拉非尼。
REFLECT（仑伐替尼vs索拉菲尼）的全球III期随机、开放研究，结果如下：
——肝癌免疫治疗的理论依据——
肝脏需要处理来自门静脉和胃肠道系统的潜在病原性或非病原性物质，是人体的免疫特惠器官。
在我国乙型病毒性肝炎相关肝癌占总病例数的75%～90%，在乙型病毒性肝炎相关肝癌的疾病进程中存在免疫失调机制，其中PD-1和CTLA-4等免疫抑制因子过表达引起T细胞失活，参与了病毒感染慢性化，肝炎自限性发展及肝癌发生、发展等诸多过程。
——免疫联合抗血管生成靶向药物——
VEGF是促血管生成的重要因子且具有显著的免疫抑制作用，抑制VEGF有利于促进树突状细胞等抗原递呈细胞的分化成熟，减少肿瘤微环境中具有免疫抑制作用的Treg细胞，增加具有免疫杀伤作用的CD8+T淋巴细胞，并促使肿瘤相关巨噬细胞向有利于抗肿瘤的M1型转化。
联合应用抗VEGF的靶向药物和免疫检查点抑制剂可发挥协同抗肿瘤治疗效果。
最先证明的就是IMBRAVE研究：Atezolizumab+Bevacizumab一线治疗HCC的III期临床研究。改写了肝癌的整个诊疗格局，免疫时代的红利向肝癌领域投来。最终结果是OS和PFS显著优于索拉非尼。
IMBRAVE研究的成功，也改写了O药和K药在肝癌领域的命运。
Biotech赛道价值回调
FDA重新审视加速审批通道，CDE改革加速一文中提到过，为了临床患者早日获益，基于II期单臂的试验结果，快速审批应用临床的政策红利，多款免疫药物享受到了。但在随后的验证性III期试验中又最终没有阳性结果获得，自然会被FDA否决掉先前已经批准的适应症。
——Pembrolizumab±Lenvatinib肝癌试验布局——
肝癌领域，CM、KN为II期试验，基于当时的单臂研究加速批准，只在美国获批，在随后的CM和KN，虽趋势向好，但没有达到统计学差异的预设值，失败告终。
目前是保留了K药二线适应症，否决了O药的二线适应症。而更为诛心的是，IMBRAVE的横空出世，也让FDA否决了可乐组合（帕博利珠单抗联合仑伐替尼）在晚期IL肝癌领域的加速审批通道，可乐组合的LEAP-III期研究蒙上阴影。这是对K药的重磅打击。、
而O药走的更命运多舛，基于II期研究的漂亮数据（CheckMate中，在未经sorafenib治疗的患者，nivo组OS达到20个月以上），直接上III期试验硬刚索拉非尼，而且是优效性设计，虽然整体OS获益是向好的，但最终没达到预设结果。如果当初步子走的稳一些，按照先设计为非劣效试验，取得阳性结果后再循序渐进，看能否转换为有效检验？会否也早已批准了适应症？毕竟在CM研究中，ORR和毒副反应等数据还是很棒的。可惜，历史不容假设。版的NCCN指南中已经完成新旧之王的交班，A+T成为唯一的肝癌一线治疗的优选方案，索拉非尼和仑伐替尼地位进一步下降，免疫联合抗血管生成药成为新的霸主，会否续写索拉非尼的神话？
“可乐组合”目前是应和了免疫联合靶向在肝癌领域的发展趋势，就等待LEAP-最终的OS结果，是否非头对头优于“A+T”。但即使OS没怎么获益，“可乐组合”的高ORR率也推动了该方案向中期和围手术期HCC的适应症前移。
